Rimegepant er verdens eneste CGRP-reseptorantagonist som benytter patentert oralt oppløselig tablettteknologi, og er det første legemidlet i verden som kan brukes til både behandling og forebygging av akutte migreneanfall.
Den 27. februar 2020 godkjente det amerikanske mat- og legemiddeltilsynet (FDA) markedsføringen av remdesivir panikolsulfattabletter under merkenavnet Nurtec® ODT.
Til dags dato er de viktigste syntetiske rutene til den aktive farmasøytiske ingrediensen remepirid to ruter beskrevet av den opprinnelige produsenten, Bristol-Myers Squibb, ved bruk av (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oksy]-5H-cykloheptatrienpyridin-5-on (forbindelse 1) som utgangsmateriale.
Fremgangsmåte 1: Remegapan fremstilles via en sekstrinnsreaksjon som blant annet involverer: reduksjon av ketongruppen med natriumborhydrid, klorering av hydroksylgruppen med trifenylfosfin og N-klorsuccinimid, substitusjon av kloratomet med natriumazid, desilikonisering med tetrabutylammoniumfluorid, kobling og reduksjon av azidgruppen med trimetylfosfin. Fremgangsmåten er vist nedenfor (fig. 3):
Metode 2: Ved å bruke forbindelse 1 som utgangsmateriale syntetiseres remepam i tre trinn (ett-trinns reaksjon av tetraisopropoksytitan, alumina og palladium på karbon for å produsere nøkkelmellomproduktet 2a, avbeskyttelse for å produsere nøkkelmellomproduktet 2b og kobling). Metoden er vist nedenfor (figur 4):
Som det fremgår av strukturformelen, har den aktive farmasøytiske ingrediensen Remegapan-molekylet tre kirale sentre. Å lage et kiralt amin i 5-posisjonen til cykloheptan er en betydelig utfordring for å skalere opp produksjonen av den aktive farmasøytiske ingrediensen. Videre forskning vil fokusere på å forbedre synteseprosessen for viktige mellomprodukter 2a/2b.
Patent CN114957247A beskriver en metode for å fremstille nøkkelmellomproduktene 2a/2b: ved bruk av forbindelse 3a som utgangsmateriale, skjer en stereoselektiv ringåpningsreaksjon med et Lewis-reagens for å danne forbindelse 3b, som deretter gjennomgår en Suzuki-reaksjon, silaniseringsbeskyttelse, substitusjon og avbeskyttelse for å gi nøkkelmellomproduktet 2b i et totalt utbytte på omtrent 54 %. Metoden er vist nedenfor (figur 5):
Patent CN116768938A beskriver en metode for å fremstille nøkkelmellomproduktet 2a: Ved å bruke karbonylforbindelsen (4a) som utgangsmateriale fremstilles mellomprodukt 1 ved reduksjon, TIPS-beskyttelse og reaksjon med 2,3-difluorbrombenzen. Mellomprodukt 1 gjennomgår en asymmetrisk reduksjons-amineringsreaksjon under påvirkning av en FeⅡ/EDTA-kompleksdannende katalysator og gjennomgår deretter ammonolyse med 20 % vandig ammoniakk for å gi nøkkelmellomproduktet 2a (figur 6a).
I en annen litteratur (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) beskrives en metode for å fremstille nøkkelmellomproduktet 2b: ved å bruke forbindelse 2 som råmateriale, oppnås nøkkelmellomproduktet 2b via AlⅢ/EDTA-katalyse. Metoden er som følger (fig. 6b):
Patentene CN116640811A/CN116083385A beskriver en metode for å fremstille nøkkelmellomproduktene 2a/2b: Ved å bruke forbindelse 1/2 som utgangsmateriale genereres nøkkelkirale mellomprodukter 2a/2b direkte via en ett-trinns transaminasereaksjon. Denne prosessen har ikke bare et kort syntetisk trinn, men forbedrer også den kirale selektiviteten og utbyttet av nøkkelmellomproduktene 2a/2b betydelig. Videre er fremstillingsmetoden preget av milde reaksjonsbetingelser og sikre etterbehandlingsoperasjoner, som oppfyller industrielle produksjonskrav (fig. 7).
Kiral alkoholforbindelse 4b er en forløper til viktige kirale amin-mellomprodukter 2a/2b. For tiden faller offentlig tilgjengelige syntetiske ruter inn i to kategorier: kjemisk og kjemoenzymatisk.
I litteraturen (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) beskrev selskapet som utførte den opprinnelige studien en rute for å syntetisere 4b via asymmetrisk reduksjon: ved bruk av dimetyl-2,3-pyridindikarboksylat (5a) som utgangsmateriale ble mellomproduktet 4a oppnådd via Dieckmann-syklisering og dekarboksyleringsreaksjon, og deretter ble den kirale alkoholforbindelsen syntetisert via asymmetrisk reduksjon ved bruk av en metallkatalysator Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ med en konvertering på 100 % og ee≥99,9 % (fig. 8).
Forskningsselskapet nevnte opprinnelig i patent CN102066358B at diketonforbindelsen (4a) ble redusert til 4b ved en enzymatisk metode, men ga ikke spesifikk informasjon om reaksjonen. Senere ble det rapportert i litteraturen (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) at diketonforbindelsen ble redusert til 4b under katalysen av ketonreduktase ES-KRED-119 med et reaksjonsutbytte på 81 % og en ee-verdi på 99,2 % (figur 9).
Ketonreduktasen ES-KRED-119 som ble brukt i den enzymatiske metoden ovenfor ble kjøpt fra Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modifiserte enzymet i patent CN202410502187.9, og substratkonsentrasjonen kan nå 100 g/L.
Enzymatisk asymmetrisk reduksjon passer bedre til de industrielle kravene for syntese av kirale alkoholforbindelser (4b). Senere studier har fokusert på å forbedre katalysatorer eller screene og optimalisere ketonreduktaser, noe som ikke vil bli diskutert i detalj her.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metode for produksjon av CGRP-reseptorantagonist cykloheptapyridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei mfl. Syntetiske metoder for rimegepant og dets mellomprodukter: Kina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode for fremstilling av jernkatalysator og mellomprodukt av rimexam: Kina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Forstudie av synteseteknologien til den fluorerte kirale delen av CGRP-reseptorantagonisten Remegapan via asymmetrisk katalytisk amineringsmetode [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode for å forberede rimeksam-mellomprodukt: Kina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian mfl. Svært effektiv syntese av viktige polymermellomprodukter ved bruk av en modifisert transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai mfl. Effektiv og skalerbar enantioselektiv syntese av CGRP-antagonister [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Ansvarsfraskrivelse: Denne artikkelen er gjengitt fra Yaozhi.com. Bildene og teksten er opphavsrettsbeskyttet av de opprinnelige forfatterne. Denne gjengivelsen er kun til informasjonsformål og gjenspeiler ikke synspunktene til denne plattformen. Hvis du har spørsmål angående innhold, opphavsrett eller andre saker, kan du legge igjen en beskjed på denne plattformen, så vil vi ta oss av den så snart som mulig.
Opphavsrett © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rettigheter forbeholdt. Registreringsnummer for industri- og informasjonsteknologidepartementet: ICP10200070-3
Lisensnummer for levering av verdiøkende telekommunikasjonstjenester via Internett: YuB2-20120028. Kvalifikasjonsbevis for levering av informasjon om legemidler via Internett: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi-nettsteder: Yaozhi.com | Yaozhi Nyheter | Yaozhi forelesningssal | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Selskapets kvalifikasjoner | Kontakt oss
Opphavsrett © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rettigheter forbeholdt. Registreringsnummer for industri- og informasjonsteknologidepartementet: ICP10200070-3
Publisert: 23. januar 2026